CAR-NK细胞:NK细胞免疫治疗肿瘤的新篇章

　　概述

　　和T细胞一样，NK细胞在抗肿瘤免疫中发挥着重要的作用，和T细胞不同的是，NK细胞在治疗肿瘤时无诱导移植物抗宿主疾病(GVHD)的风险。为了进一步提高NK细胞对顽固肿瘤细胞的杀伤活性及靶向性，用嵌合抗原受体(CAR)修饰的NK细胞(CAR-NK)逐渐受到重视。与具有大量临床前及临床数据的CAR-T相比，有关CAR-NK细胞的研究鲜见报道。

　　NK细胞的分类

　　NK细胞是一种大颗粒淋巴细胞(图1)，自然杀伤MHCI阴性的靶细胞，占外周循环淋巴细胞的15%，细胞表型为CD56+ CD3- ，根据细胞表型积功能分成两个亚群：有杀伤活性的CD56dimCD16+(约占90%)和具有免疫调节作用的CD56brightCD16-亚群(约占10%)。

　　NK细胞的来源

　　NK细胞来源有：外周血(PB)、无刺激的白细胞单采产品(PBSC)、脐带血(UCB)、骨髓(BM)、人胚胎干细胞(hESCs)以及诱导性多能干细胞(iPCSs)
    CAR-NK细胞

　　体外扩增人NK细胞与T细胞产生的细胞因子谱不同，包括gamma-IFN，IL-3，GM-CSF等。CAR-NK细胞是CAR-T细胞治疗的有益补充。迄今，关于CAR-NK细胞的临床前数据包括靶向CD19、CD20、CD244、HER2等广泛的肿瘤抗原。用于NK细胞转染的载体包括：逆转录病毒载体(原代NK细胞，43.93%的转染效率)，慢病毒载体，电转化等。有关NK细胞转染载体的选择需要进一步的系统性安全分析。

　　工程的NK细胞：如何从临床前试验到临床应用

　　与CART细胞拥有大量临床试验相比，CAR-NK仅批准两个临床试验治疗多种肿瘤。最长的开放研究试验来自St.Jude儿童研究医院的anti-CD19 CAR修饰的半相合异体NK细胞治疗B系ALL(clinical Trial.gov.NCT00995137),该研究中利用照射的表达膜型IL-15和4-1BBL的K562细胞体外共培养供体NK细胞。另一个研究来自新加坡国立大学医院(clinical Trials.gov.NCT01974479)，用于儿童及成人难治性ALL。